Roślinne homologi genów związanych z dziedziczną predyspozycją do raka piersi i jajnika.

Abstract

Zaburzenia mechanizmów odpowiedzi i naprawy uszkodzeń DNA powodują wzrost niestabilności genomu i predysponują do nowotworów. Krytyczną rolę w utrzymaniu stabilności genomu odgrywają geny TP53 i BRCA1/2, których mutacje germinalne predysponują do nowotworów piersi i jajnika. Białka BRCA1/2 są znanymi czynnikami podatności na nowotwory piersi, które biorą udział w utrzymanie stabilności genomu poprzez zaangażowanie w procesy naprawy dwuniciowych pęknięć DNA na drodze rekombinacji homologicznej. Białko p53, produkt genu TP53, określane jako „strażnik genomu” odpowiedzialne jest za utrzymanie integralności genomu uczestnicząc w mechanizmach odpowiedzi na uszkodzenie DNA takich jak: zatrzymanie cyklu komórkowego, indukcja procesów naprawy DNA lub apoptozy w przypadku gdy uszkodzenia nie mogą być skutecznie naprawione. p53 i BRCA1/2 dzięki swoim funkcjom należą do jednych z najszerzej badanych białek ludzkich. Niemniej homologi białek BRCA1/2 są także obecne u roślin wyższych. Analizy roślinnych i zwierzęcych białek BRCA1/2 ujawniają wysoką homologię w regionach domen odpowiedzialnych za zakonserwowane funkcje tych białek. Do tej pory badania funkcji BRCA1/2 u roślin przeprowadzono wyłącznie na rzodkiewniku pospolitym (A thaliana). W genomie tej rośliny odkryto dwa geny homologiczne do BRCA2 (AtBRCA2), których produkty białkowe podobnie jak u zwierząt uczestniczą w reperacji dwuniciowych pęknięć na drodze rekombinacji homologicznej a także odgrywają ważną rolę w rekombinacji mejotycznej. Z kolei pojedynczy homolog BRCA1 obecny u rzodkiewnika (AtBRCA1) uczestniczy w kontroli cyklu komórkowego i reperacji DNA. Mutanty roślinne w genach BRCA1/2 wykazują wrażliwość na substancje powodujące uszkodzenia DNA reperowane drogą rekombinacji homologicznej. Dotychczasowe wyniki badań wskazują na funkcjonalną konserwację genów BRCA1/2 u roślin. W odróżnieniu do genów z rodziny BRCA, homologii białka p53 nie zostały zidentyfikowane u roślin co wskazuje, że jeśli istnieje funkcjonalny roślinny odpowiednik białka p53 to nie dzieli on zakonserwowanych sekwencji ze zwierzęcymi p53.

Defects in DNA damage response and repair mechanism increase genome instability and predispose to cancer. Critical roles in the maintenance of genome stability play TP53 and BRCA1/2 genes, inherited germline mutations of which predispose to breast and ovarian cancers. BRCA1/2 are a breast tumor susceptibility factors with functions in maintaining genome stability through ensuring efficient double-strand DNA break (DSB) repair by homologous recombination. p53 protein known as a “guardian of the genome” is involved in maintenance of genomic integrity by several major DNA damage response mechanisms including cell cycle arrest, DNA repair or induction of apoptosis when damage is excessive. By a role in preserving genomic integrity, BRCA1, BRCA2 and p53 belong to the most thoroughly analyzed human proteins. Surprisingly, BRCA1 as well as BRCA2 homologs are also present in higher plants. The homology between human BRCA genes and their plant homologs is mainly conserved in the region of their functional domains. To date, functions of plant BRCA-like genes have only been studied for Arabidopsis thaliana. In the Arabidopsis genome was found two BRCA2-like genes (AtBRCA2) were found. Their products are essential for DSB repair in somatic cells and have a role in meiotic recombination. In the absence of functional AtBRCA2, plants were sterile owing to a failure to repair meiotic DSBs and chromosomal instability. Genetic studies of one Arabidopsis BRCA1-like gene (AtBRCA1) have shown their involvement in cell-cycle control and DNA repair. Arabidopsis mutant plants defective for the AtBRCA1 or BRCA2 are sensitive to DNA cross-linking reagents, such as mitomycin C, and to DSB inducing treatments, such as exposure to the radiomimetic bleomycin. Taken together, these studies provided the first physiological evidence that BRCA genes functions were conserved in plants. In contrast to BRCA genes, homolog of the p53 protein has not yet been identified in plants, suggesting that, if a p53 plant gene exists, it might share little sequence homology with its human counterpart.